Nadir durumlar dışında; MDS' nin kesin nedeni bilinmemektedir. Bazı bulgular, kişilerin doğuştan MDS gelişimine eğilimli olabileceğini düşündürtmektedir. Bu doğumsal yatkınlık bazı dış faktörlerle tetiklenebilir. Eğer bu dış faktörler tanımlanamazsa hastalık primer MDS olarak adlandırılmaktadır.

Kanser tedavisinde kullanılan radyoterapi ve kemoterapi MDS gelişiminde tetikleyici olduğu bilinen faktörlerdir.  Hodgkin hastalığı, hodgkin dışı lenfoma, meme ve testis kanseri gibi potansiyel olarak tedavi edilebilir kanserler nedeniyle, radyoterapi ve kemoterapi almış  kanser hastalarında tedaviden sonraki 10 yıla kadar MDS gelişme riski vardır. Kanser kemoterapisi veya radyoterapiden sonra gelişen MDS sekonder MDS olarak tanımlanmaktadır ve sıklıkla kemik iliği hücrelerindeki çoklu kromozomal kırıklarla birliktedir.  Bu tip MDS sıklıkla AML(akut myelositer lösemi)' ye döner.

Benzen gibi çevresel ve kimyasal faktörlere uzun süre maruz kalmakta MDS' yi tetikleyebilir. Benzenin MDS' yi tetiklediği kuvvetle bilinmekle birlikte boyalar, kömür mineralleri ve mumyalama malzemeleri MDS veya AML gelişiminde risk faktörü olabilir. MDS' ye neden olan gıda veya tarımsal ürünler bilinmemektedir. Günlük alkol tüketimi kırmızı kan hücreleri ve platelet sayısını azaltabilir, ancak alkol MDS' ye neden olmaz. Sigaranın MDS gelişim riskini artırdığını tanımlayan yeterli veri yoktur. Ancak AML gelişim riski sigara içenlerde, içmeyenlere oranla 1, 6 kat fazladır.

Hasta ve aileleri sıklıkla MDS' nin bulaşıcı olabileceği konusunda endişe duyarlar. Virüslerin MDS' ye neden olabileceğini düşündürten bir faktör yoktur.
MDS kalıtımsal değildir. Gerçekte aile bireyleri, ikizlerde MDS tanısı konması oldukça nadirdir.